MAGIC OIL

Magic Oil – Olio di Oliva Ozonizzato

• Acne: Riduce l’infiammazione e la produzione di sebo, favorendo la guarigione dei brufoli e prevenendone la formazione.
• Herpes: Lenisce i sintomi e accelera la guarigione delle lesioni.
• Eczemi: Calma il prurito, l’arrossamento e l’irritazione.
• Ulcere e Scottature: Promuove la cicatrizzazione e rigenerazione dei tessuti danneggiati.
• Emorroidi e Ragadi: Allevia il dolore, prurito e bruciore, favorendo la cicatrizzazione.
• Eritema da Pannolino: Lenisce l’arrossamento e previene le infezioni.

Descrizione del Prodotto:

Magic Oil è un Olio di Oliva Ozonizzato, un trattamento naturale ricco di ozono, noto per le sue potenti proprietà antibatteriche, antinfiammatorie e antisettiche. Questo olio è indicato per il trattamento di una vasta gamma di problematiche cutanee, promuovendo la rigenerazione della pelle e aiutando a lenire e proteggere le zone delicate.

Grazie alle sue caratteristiche, è particolarmente utile in caso di acne, herpes, eczemi, ulcere, piccole scottature, emorroidi, ragadi e irritazioni da pannolino. La sua formula delicata ma efficace è ideale per pelli sensibili e problematiche cutanee frequenti.

Ingredienti Attivi:

• Olio di Oliva Ozonizzato: Ricco di proprietà curative e rigenerative.

Modalità d’Uso:

1. Acne, herpes, eczemi: Applicare localmente 2-3 volte al giorno, massaggiando fino al completo assorbimento.
2. Ulcere, scottature, emorroidi, ragadi e irritazioni: Inumidire la zona e applicare alcune gocce di olio, massaggiando delicatamente fino a completo assorbimento. Utilizzare una o due volte al giorno.

Avvertenze:

Uso esterno. In caso di irritazione o sensibilità, interrompere l’uso. Non utilizzare su pelle lesa in modo profondo o con ferite aperte senza consultare un professionista.

OZONIDI E NRF2: COLLEGAMENTO CRITICO E MECCANISMO D’AZIONE
L’Ozono (O3) è una forma arricchita dell’ossigeno, che si forma a livello naturale nella stratosfera come conseguenza di una trasformazione dell’ossigeno dovuta sia alla presenza di scariche elettriche, che si originano dai fulmini, sia all’azione dei raggi del sole. Il suo terzo atomo lo rende temporaneamente un gas instabile che in breve ritorna alla originaria condizione di ossigeno, O2 ovvero alla sua forma stabile. Ma è proprio nella sua instabilità che risiede il segreto della sua azione benefica per la salute dell’uomo, delle piante, degli animali e, più in generale, dell’ambiente.

Il tempo di esistenza dell’ozono in forma gassosa in presenza di sistemi biologici è estremamente breve perché questi substrati sono ricchi di sostanze facilmente ossidabili. I doppi legami presenti nei substrati, possibilmente di interesse, reagiscono molto velocemente e quindi gli effetti sistemici e locali dell’ozono, vanno ricercati nei prodotti delle reazioni dell’ozono stesso, ossia nei suoi metaboliti (ozonidi). Gli ozonidi, a livello chimico, sono intesi come prodotti di addizione o di ossidazione dell’O3 su legami multipli o su certe funzioni organiche, anche se il termine viene usato in riferimento principalmente all’ottenimento di ozonidi organici da ozonolisi degli alcheni. La reazione principe per l’ottenimento di tali prodotti a livello sintetico è per l’appunto l’addizione a un doppio legame C=C con ottenimento di specie
perossidiche cicliche o correlate, che possono essere aperte per dare vari carbonili di interesse.

Meccanismo di azione degli ozonidi
Nel disquisire di sistemi biologici, nel nostro caso delle cellule nella loro totalità come unità funzionali all’interno di un essere umano, possiamo affermare che la loro funzionalità è buona quando esse consumano efficientemente ossigeno per le loro funzioni vitali e sono contemporaneamente in grado di inattivare le specie intermedie aggressive che derivano dallo stesso.

Nel corso delle reazioni metaboliche necessarie alla produzione di ATP si formano infatti le cosiddette specie reattive dell’ossigeno (ROS), ed altre sostanze citotossiche. In condizioni normali, le cellule neutralizzano tali sostanze attraverso due tipi di meccanismi: uno endogeno legato all’azione di alcuni enzimi come superossido-dismutasi, catalasi e glutation–perossidasi, e l’altro esogeno che prevede l’assunzione di antiossidanti tramite l’assunzione di alimenti. In situazioni particolari, quali stati infiammatori acuti e/o cronici, stati di ipossigenazione, deficit enzimatici dovuti a stress psico – fisici o a iponutrizione, eccessiva esposizione all’inquinamento ed ai raggi ultravioletti, le cellule producono ROS in eccesso che non riescono a neutralizzare per via enzimatica.

I radicali liberi in eccesso interagiscono quindi con gli acidi grassi insaturi presenti nelle cellule dando origine a lipoperossidazione, fenomeno collegato all’invecchiamento. Nei sistemi biologici, gli ozonidi derivano dall’ossidazione degli acidi grassi insaturi e danno origine a molecole più corte e a minor peso molecolare, che possono penetrare più facilmente attraverso la membrana cellulare ed esercitare la loro azione all’interno della cellula. La capacità di penetrazione e la relativa biocompatibilità di questi metaboliti (ozonidi) sono attribuite alla loro somiglianza strutturale con i perossidi lipidici endogeni. Proprio l’instabilità dell’ozono, ha spinto i ricercatori a creare le condizioni per poter immagazzinare il gas in un serbatoio biologico, in modo da poterlo utilizzare al momento opportuno. Il primo tentativo rilevante andato a buon fine fu opera del dottor Knox, nel 1914, che riuscì a ottenere un olio d’oliva ozonizzato da usare per scopo medico. La struttura chimica molecolare dell’olio (e anche di altri oli vegetali) riesce infatti a inglobare l’ozono, in opportune condizioni di reazione, mantenendolo stabile fino al momento dell’applicazione quando, scomponendosi, libera molecole di ossigeno. Nella reazione generale di formazione degli ozonidi la molecola di ozono attacca il doppio legame elettrofilicamente dell’acido grasso dando un composto detto ozonide primario. Questo intermedio, molto instabile, si decompone rapidamente dall’ eterolisi del legame O-O e C-C per dare un composto carbonilico e lo zwitterione. In assenza di solventi reattivi, il composto carbonilico si addiziona poi rapidamente per formare l’ozonide normale, mentre in presenza di acqua o altri solventi reattivi dà origine agli idroperossidi e ai perossidi. Il prodotto finale nel caso dell’addizione ad oli è una miscela complessa di composti perossidici intrappolati nella matrice lipidica.

Proprietà degli ozonidi
L’ozono è senza dubbio il più efficace e potente battericida e antivirale esistente in natura, tant’è che nella stratosfera, dove è presente in quantità massicce, non esistono microbi. Gli ozonidi in miscela lipidica sono relativamente stabili a temperatura ambiente ma si decompongono lentamente a contatto con acqua, pelle e fluidi biologici rilasciando ossigeno reattivo e composti ossidanti leggeri.
Questo spiega le proprietà riportate antimicrobiche, antisettiche, stimolanti della cicatrizzazione e riducenti della carica batterica/fungina. I motivi per cui questa molecola presenta utilità terapeutica sono legati ai suoi effetti biologici:
1. Metabolici: accelerazione del metabolismo basale grazie all’attivazione della glicolisi con aumentata produzione cellulare di ATP;
2. Eritrocitari: aumento nel globulo rosso della concentrazione di 2,3-difosfoglicerato e conseguente maggiore tendenza a cedere l’ossigeno trasportato nei tessuti periferici;
3. Battericidi, fungicidi, virustatici: ad alte concentrazioni in applicazioni locali (ulcere, ferite..);
4. Potenziamento delle difese immunitarie se somministrato per via sistemica grazie all’ aumento della fagocitosi e della produzione di citochine (IL-8, IFN-γ, TNF-α);
5. Anti-infiammatori;
6. Anti-ossidanti: aumentata espressione dei geni che codificano enzimi antiossidanti sia intra che extra-cellulari (GSH-Px, GSH-Tr, SOD, Catalasi..).
Gli ozonidi e i perossidi lipidici dell’olio, a contatto con acqua, lipidi di membrana e proteine cutanee, possono generare H2O2 (un messaggero ROS relativamente ben tollerato a basse concentrazioni) e prodotti della perossidazione lipidica (LOPs), quali aldeidi come il 4-idrossinonenale (4-HNE) e molecole affini, nonché altri composti ossigenati reattivi in tracce. L’ozono, pertanto, non penetra nel tessuto come tale, ma agisce attraverso la formazione di messaggeri redox secondari. (1) Questi mediatori sono in grado di generare segnali redox “moderati” (eustress), capaci di stimolare una risposta adattativa cellulare, in parte dovuta alla loro lenta degradazione a contatto con i tessuti biologici.

L’effetto positivo indotto da basse concentrazioni di ozono sullo stress ossidativo cellulare è stato proposto per la prima volta nel 2000 al Congresso Internazionale di Farmacologia. La teoria si basa sull’osservazione che dosi basse e non tossiche di ozono possono aumentare la produzione o l’attività di enzimi antiossidanti, quali la superossido dismutasi (SOD) e la glutatione perossidasi (GSH-Px). In particolare, l’ipotesi presentata da Olga Sonia León Fernández al Congresso Internazionale di Farmacologia di Firenze nel 2000 introduce il concetto secondo cui un’esposizione controllata a basse concentrazioni di ozono non agisce come agente tossico, ma come uno stress positivo in grado di stimolare una risposta adattativa cellulare e di attivare sistemi protettivi endogeni. I punti cardine del meccanismo proposto includono il cosiddetto precondizionamento ossidativo, secondo il quale piccole quantità di ozono reagiscono con i fluidi biologici generando messaggeri (come i prodotti della lipoperossidazione) capaci di attivare segnali cellulari senza indurre danni strutturali. Questa stimolazione favorisce la produzione di enzimi protettivi, in particolare superossido dismutasi, glutatione perossidasi e catalasi, determinando un potenziamento delle difese endogene e una maggiore resistenza dell’organismo a successive reazioni ossidative di natura patologica. Tali segnali redox modificano KEAP1, determinando la stabilizzazione e la traslocazione nucleare di NRF2, con conseguente induzione dei geni regolati dagli elementi di risposta antiossidante (ARE), tra cui HO-1, NQO1 e GCLC. L’effetto è marcatamente dose-dipendente: a livelli bassi o moderati prevale una risposta adattativa citoprotettiva, mentre un’eccessiva stimolazione conduce a stress ossidativo e a una risposta infiammatoria e citotossica. I segnali redox citati in precedenza, come perossido di idrogeno (H2O2) oppure aldeidi da perossidazione lipidica (es. 4-HNE), sono molecole ossidanti leggere che fungono in parte da messaggeri chimici alle cellule: non servono solo a “danneggiare”, ma anche a trasmettere informazioni alle cellule. NRF2 (Nuclear factor erythroid 2-related factor 2) è un fattore di trascrizione fondamentale che regola la risposta cellulare allo stress ossidativo, l’infiammazione e ai danni metabolici, proteggendo le cellule dall’invecchiamento e dalle malattie degenerative; agisce attivando geni, oltre 200, tra cui antiossidanti e di disintossicazione nel nucleo. In condizioni normali, NRF2 è inattivo nel citoplasma, si separa dalla proteina KEAP1, trasloca nel nucleo e si lega agli elementi di risposta antiossidante (ARE) per indurre la produzione di enzimi protettivi. Nelle cellule sane, NRF2 previene l’insorgenza del cancro, tuttavia, alti livelli di NRF2 nelle cellule tumorali possono favorire la progressione, le metastasi e la resistenza ai trattamenti. La disfunzione di NRF2 è infatti legata a malattie neurodegenerative (Parkinson, Alzheimer), diabete, disfunzioni polmonari ed epatiche. Il targeting della via NRF2 è considerato una strategia promettente per la prevenzione delle malattie croniche grazie ai suoi potenti effetti citoprotettivi e antinfiammatori. Nello specifico, è emerso da diversi studi come KEAP1 (proteina regolatrice) tenga sotto controllo NRF2. In condizioni normali KEAP1 si lega a NRF2 nel citoplasma, lo “marca” per la degradazione e così NRF2 resta basso e inattivo. I segnali redox sopracitati, una volta presenti, modificano chimicamente KEAP1, ossidando alcuni suoi residui di cisteina; quest’ultimo come conseguenza perde la capacità di legare e degradare NRF2, questo si stabilizza (non viene più distrutto) e si accumula nel citoplasma. NRF2 una volta nel nucleo si lega al DNA in regioni chiamate ARE (Antioxidant Response Elements) e accende geni di difesa coinvolti nella detossificazione cellulare e nella difesa antiossidante, come HO-1 (enzima protettivo contro lo stress ossidativo), NQO1 (detossificazione dei composti reattivi) e GCLC (produzione di glutatione): come risultato la cellula diventa più resistente allo stress ossidativo. Nel corso dell’ultimo decennio sono stati pubblicati dati fondamentali che dimostrano che l’attivazione del fattore di trascrizione nucleare NRF2 è associata alla sua traslocazione nel nucleo, all’eterodimerizzazione con la proteina regolatrice MAF e al legame con la sequenza EpREs, elemento responsivo agli elettrofili, nel promotore di diversi geni. E’ questo quindi il legame associato all’induzione dell’espressione dei geni sopracitati, con conseguente regolazione ed espressione enzimatica relativa. Il meccanismo di attivazione di NRF2 è abbastanza noto. Nello specifico è espresso nel rene, nel muscolo, nel polmone, nel cuore, nel fegato e nel cervello e normalmente ha un’emivita di 20 minuti. In assenza di uno stimolo specifico, Keap1, una proteina legante l’actina che reprime NRF2, interagisce con Cullina 3 (Cul3), un componente dell’ ubiquitina ligasi, trasportando il complesso nel proteasoma 26S per la digestione. I seguenti agenti favoriscono l’attivazione trascrizionale e la traslocazione di NRF2 nel nucleo:
a) reagenti elettrofili e/o stress ossidativo dovuto alle specie reattive dell’ossigeno (ROS) (Petersen e Doorn, 2004);

b) l’ossido nitrico (NO) attiva la guanilil ciclasi, che a sua volta attiva la proteina chinasi dipendente da cGMP (Um et al., 2011);

c) la proteina chinasi C è coinvolta nell’attivazione di NRF2 sia da parte dello stress ossidativo sia degli elettrofili attraverso la fosforilazione di un residuo di serina localizzato nella regione N-terminale (Leonarduzzi et al., 2004);

d) NRF2, che è un substrato di MAPK/ERK (extracellular signal-regulated kinase) o PERK (protein kinase R-like endoplasmic reticulum kinase), si dissocia da Keap1 in modo dipendente dalla fosforilazione (Kensler et al., 2007); e) gli idroperossidi hanno minori probabilità di agire poiché vengono rapidamente metabolizzati e non possono entrare nelle cellule.
Sulla base di questo contesto, i risultati di diversi studi sperimentali (Barber et al., 1999; Peralta et al., 1999) e clinici (Biedunkiewicz et al., 2004; Bocci, 2011; Bocci et al., 2007; Clavo et al., 2003; De Monte e Gori, 2011; Di Paolo et al., 2002, 2005; Rokitanski et al., 1981; Tylicki et al., 2003) hanno considerato il trattamento con una miscela di gas (O2:96%–O3:4%) oppure con sangue ozonato ex vivo, utilizzando piccole dosi di O3 (10–50 μg/ml di gas per ml di sangue o 0,21–1,05 μM di O3), osservando regolarmente una costante sovraregolazione delle proteine antiossidanti, degli enzimi di fase II e della HO-1. I progressi della terapia con ozono hanno rivelato che questi enzimi protettivi sono in grado di invertire lo stress ossidativo indotto da malattie vascolari e degenerative croniche e di ripristinare l’omeostasi redox. Inoltre l’O3 si dissolve immediatamente nella fase acquosa del plasma e reagisce con gli antiossidanti e con gli acidi grassi polinsaturi (PUFA) legati all’albumina (Bocci et al., 1998a). Di conseguenza, l’O3 scompare generando due messaggeri: H2O2, che entra in tutte le cellule del sangue e attiva diversi importanti percorsi biochimici (Bocci et al., 2009). Il secondo è rappresentato da diversi alchenali (principalmente 4HNE) generati dalla perossidazione dei PUFA. L’H2O2 è una ROS ma ha un’emivita di circa 20 s nel sangue, mentre il 4HNE forma addotti con la Cys34 dell’albumina o con il glutatione. La rapida infusione di sangue ozonato nei pazienti consente l’ingresso del 4HNE in molte cellule dell’organismo. Quando questo elettrofilo si lega alla Cys151 di Keap1, sopprime l’inibizione costitutiva di NRF2, che quindi trasloca nel nucleo come menzionato sopra. Dopo il legame con MAF, NRF2 si lega agli EpRE e attiva la sintesi di una varietà di enzimi altamente protettivi (He et al., 2011; Kang et al., 2004; Kensler et al., 2007; Yang et al., 2011). Il siero ozonato agisce come uno stress ossidativo acuto calcolato, innescando la traslocazione nucleare di NRF2 in modo dose-dipendente, con una successiva induzione di HO-1 e NQO1 nelle cellule endoteliali umane (1). Il risultato di tale studio (1), è stato dovuto all’analisi degli effetti del siero ozonato sull’attivazione di NRF2 nelle cellule endoteliali (cellule EA.hy 926), come conseguenza dell’esposizione di tali cellule a dosi crescenti (20, 40 e 80 μg/ml) di siero umano ozonato per 15, 30, 45 e 60 minuti.

Il siero ozonato ha aumentato i livelli nucleari della proteina NRF2, a partire da 15 minuti dal trattamento. 40 μg/ml è risultata la dose associata a una maggiore traslocazione di NRF2 (2,5 volte dopo 30 minuti rispetto al controllo). Un effetto dose-risposta è stato rilevabile solo quando le cellule sono state trattate con siero trattato con O3 a 20 e 40 μg/ml, e non è stata osservata un’ulteriore induzione della traslocazione di NRF2 quando le cellule sono state trattate con 80 μg/ml. In parallelo con l’aumento nucleare di NRF2, si è osservata una concomitante diminuzione di NRF2 citoplasmatico.

Anche in questo caso, la risposta dose-dipendente era apprezzabile per il siero trattato con O3 a 20 e 40 μg/ml. Questi risultati sono stati confermati anche mediante analisi di immunocitochimica. L’induzione di NRF2 inizia ai tempi precoci e persiste per tutta la durata dei tempi considerati in questo studio. Risultati recenti indicano che Keap1 è in grado di muoversi tra il nucleo e il citosol, facilitando l’esportazione nucleare di NRF2 e quindi reprimendo il suo effetto trascrizionale (Sun et al., 2007; Velichkova e Hasson, 2005): nel complesso, questi risultati dimostrano che il siero ozonato induce sia la traslocazione citoplasma-nucleo di NRF2 sia quella di Keap1 nelle cellule endoteliali. Ulteriori esperimenti indicano che il trattamento con siero ozonato aumenta i livelli di addotti proteici di 4HNE nelle cellule EA.hy 926. I Western blot degli estratti proteici delle cellule EA.hy 926 risultano positivi per la presenza di addotti proteici di 4HNE a partire da 30 minuti di trattamento con siero ozonato.

Il trattamento con 40 μg/ml di siero ozonato induce una significativa traslocazione nucleare di NRF2, un moderato aumento dei livelli degli addotti proteici di 4HNE e una co-localizzazione di 4HNE/NRF2. I livelli di 4HNE e la co-localizzazione risultano ancora più evidenti quando le cellule sono state trattate con 80 μg/ml di siero ozonato. È stato anche dimostrato che H2O2 e 4HNE agiscono come secondi messaggeri degli effetti del siero ozonato sulle cellule (Fourquet et al., 2010). Questi risultati sono stati confermati anche in cellule trattate con 4HNE o H2O2 aggiunti al siero per simulare il siero ozonato. Mentre alte dosi di H2O2 (100 μM) e di 4HNE (20 μM) nel siero hanno fortemente attivato la traslocazione di NRF2 , dosi più basse (30 e 5 μM, rispettivamente) non hanno indotto alcun effetto significativo. L’espressione della proteina NRF2 ha raggiunto il picco a 30 minuti dopo il trattamento con 100 μM di H2O2 (1,8 volte rispetto al controllo) ed è gradualmente diminuita fino ai livelli basali dopo 60 minuti. Nelle cellule trattate con 20 μM di 4HNE, il picco di attivazione di NRF2 è stato osservato a 45 minuti, con un aumento di 1,5 volte rispetto al controllo.

L’attivazione di NRF2 e il suo legame ai siti EpRE sono seguiti dall’induzione degli enzimi di fase II, come HO-1 e NQO1: il pre-trattamento con siero ozonato per 1 ora ha indotto in modo significativo e dose-dipendente l’espressione dei livelli proteici sia di HO-1 sia di NQO1 nelle cellule EA.hy 926. Questa induzione era già significativa dopo 6 ore di trattamento e persisteva nel tempo (24 ore).

In un’ulteriore revisione del 2011 (2), sono stati confermati i meccanismi d’azione coinvolti nell’ozonoterapia, in cui la guarigione è indotta da un lieve stress ossidativo. Secondo questo studio l’efficacia terapeutica dell’ozonoterapia può essere in parte dovuta allo stress ossidativo controllato e moderato prodotto dalle reazioni dell’ozono con diversi componenti biologici, in cui il confine tra efficacia e tossicità dell’ozono può dipendere dall’intensità dello stress ossidativo. Lo stress ossidativo grave attiva il fattore di trascrizione nucleare kappa B (NFκB), determinando una risposta infiammatoria e danno tissutale attraverso la produzione di COX2, PGE2 e citochine.

Tuttavia, uno stress ossidativo moderato attiva un altro fattore di trascrizione nucleare, il fattore 2 correlato al fattore eritroide nucleare 2 (Nrf2). Nrf2 induce quindi la trascrizione degli elementi di risposta antiossidante (ARE).

La trascrizione degli ARE determina la produzione di numerosi enzimi antiossidanti, come SOD, GPx, glutatione-s-transferasi (GSTr), catalasi (CAT), eme-ossigenasi-1 (HO-1), NADPH-chinone-ossidoreduttasi (NQO-1), enzimi di fase II del metabolismo dei farmaci e proteine da shock termico (HSP). Sulla base di queste osservazioni, l’ozonoterapia può anche attivare Nrf2 attraverso uno stress ossidativo moderato e sopprimere le risposte infiammatorie e NFκB. Inoltre, l’attivazione di Nrf2 si traduce, come già menzionato in precedenza, in una protezione contro malattie neurodegenerative, come l’Alzheimer e il Parkinson. In questo studio viene sottolineata inoltre la versatilità dell’ozono nel trattamento di malattie vascolari e degenerative, nonché di lesioni cutanee, ernie discali e lesioni cariose primarie delle radici nei bambini.

Secondo un terzo studio in merito (3), L’ozono attiva il fattore nucleare eritroide 2 (Nrf2) e questa attivazione innesca una complessa cascata di eventi, che alla fine porta all’addestramento dei macrofagi e a un miglioramento della loro capacità di operare l’eliminazione dei batteri nei distretti anatomici del paziente, persino i batteri multiresistenti ai farmaci (MDR). Negli ultimi anni, l’ozono (O3 ) è stato introdotto anche nella terapia medica complementare delle ferite post-chirurgiche o traumatiche infette, ed è stato suggerito come uno strumento affidabile per affrontare l’enorme preoccupazione dei batteri multiresistenti ai farmaci (MDR), sebbene solitamente ad alte dosi e in formulazioni dermatologiche per uso topico. La capacità chimica dell’ozono di danneggiare rapidamente e uccidere qualsiasi tipo di organismo microbico, ha incoraggiato l’uso di olio ozonizzato e acqua ozonizzata contro i batteri, poiché hanno riportato effetti collaterali trascurabili nel trattamento delle ferite dei pazienti infetti.

Quando la riduzione dello stress ossidativo si verifica all’interno delle cellule immunitarie innate, come i macrofagi, l’ozono può migliorare, tramite metaboliti secondari noti come ozonidi, la loro funzione immunitaria e antimicrobica, inclusa la fagocitosi. Inoltre, l’attivazione del percorso Nrf2/keap1/ARE può anche sopprimere la produzione di citochine e chemiochine pro-infiammatorie, tramite l’interazione con l’inflammasoma NLRP3. Riducendo l’infiammazione, l’attivazione di Nrf2 può contribuire alla creazione di un ambiente meno ostile per i macrofagi, consentendo loro di svolgere le loro funzioni fagocitarie in modo più efficiente. Pertanto, come attivatore comune dell’espressione e della funzione di Nrf2, l’ozono può essere suggerito come un buon approccio nella rimozione delle infezioni batteriche sistemiche, inclusi i batteri multifarmacoresistenti (MDR). Ciò consente ai medici di considerare l’ozono, essendo un possibile fattore scatenante dell’espressione di Nrf2, un attivatore affidabile della risposta antimicrobica dell’immunità innata. Inoltre, l’attivazione di Nrf2 può promuovere l’autofagia, un processo cellulare che aiuta l’immunità innata a eliminare gli organelli danneggiati e i patogeni intracellulari. Inoltre, l’attivazione di Nrf2 può proteggere i macrofagi dalla morte cellulare indotta dallo stress ossidativo, aumentando così il numero di macrofagi vitali disponibili per la fagocitosi. Ciò garantisce una risposta fagocitaria più robusta.

L’attivazione di Nrf2 può influenzare l’espressione dei recettori di superficie cellulare coinvolti nella fagocitosi, come i recettori scavenger e i recettori del complemento. L’aumentata espressione di questi recettori può migliorare il riconoscimento e il legame dei patogeni da parte dei macrofagi. Infine, l’attivazione di Nrf2 può spostare i macrofagi verso il fenotipo M2, che è associato a funzioni antinfiammatorie e di riparazione dei tessuti. I macrofagi M2 sono generalmente più efficienti nella fagocitosi di determinati bersagli, in particolare quelli correlati alla riparazione e al rimodellamento dei tessuti. I macrofagi M2 sono infatti generalmente associati alla guarigione dei tessuti, all’immunoregolazione e alla risoluzione dell’infiammazione, piuttosto che all’uccisione batterica diretta.

Tuttavia, non sono specializzati nell’uccisione batterica ma possono comunque svolgere la fagocitosi, inclusa l’assorbimento di batteri morti o detriti cellulari. Questo processo aiuta a mantenere l’omeostasi tissutale e a rimuovere i residui di infezioni batteriche dopo che i macrofagi M1 hanno affrontato l’infezione attiva e dolorosa. Inoltre, i macrofagi M2 si trovano spesso nei tessuti danneggiati o infiammati, dove contribuiscono alla riparazione e al rimodellamento tissutale. Possono aiutare a rimuovere i detriti e supportare la ricostruzione del tessuto danneggiato. Questo è in contrasto con i macrofagi M1, che sono più concentrati sull’eliminazione di patogeni come i batteri, almeno in una prima fase. Inoltre i macrofagi M2 possono anche modulare la risposta immunitaria secernendo citochine antinfiammatorie e promuovendo lo sviluppo di cellule T regolatrici (Treg).

Questa funzione regolatoria aiuta a prevenire reazioni immunitarie eccessive che potrebbero portare a danni tissutali. Ulteriori studi (4) riportano l’induzione delle Glutatione-S-transferrasi (geni citoprotettivi) in seguito all’esposizione cellulare al perossido di idrogeno, suggerendo il coinvolgimento di una risposta adattativa mediata da NRF2. Pertanto, l’effetto antinfiammatorio dell’ozono non deve essere interpretato come un blocco della risposta infiammatoria contro i batteri, ma come un perfezionamento, un miglioramento e un’attività più acuta e mirata della risposta immunitaria verso il difficile compito di rimuovere qualsiasi batterio nocivo dall’ambiente infiammatorio. Un dettaglio da non sottovalutare consiste nel fatto che nonostante l’ozono induca la produzione di lipoperossidi potenzialmente tossici (LPO), come alchenali da PUFA (4-HNE e 4-HHE), malonil dialdeide (MDA) e diversi ossisteroli dal colesterolo, attivando la generazione di specie reattive dell’ossigeno (ROS), come i radicali idrossilici (OH•) dall’acqua, i livelli di questi metaboliti sono abbastanza trascurabili, poiché l’ozono scompare entro 4 minuti a 37 °C e a 45 μg/mL O 3 (seguendo il protocollo SIOOT per O2 -O3 -MAHT) [ 57 ]; la concentrazione di 4-HNE, secondo la legge di Henry, è pari a 3,0 μM, che è una dose che esercita un effetto antinfiammatorio e antiossidante. Un’ulteriore evidenza a supporto dell’azione protettiva indotta da basse concentrazioni di ozono è stata presentata da Re in occasione del congresso dell’International Ozone Association tenutosi a Londra nel 2001.

In tale contesto, è stata proposta l’ipotesi che l’ozono, a dosi sub-tossiche, possa agire come stimolo adattativo di tipo ormetico, promuovendo l’attivazione di meccanismi endogeni di difesa cellulare piuttosto che un effetto lesivo diretto. Questo modello è coerente con l’attivazione di vie di segnalazione redox-sensibili, in particolare dell’asse KEAP1/NRF2/ARE, che conduce all’induzione di geni citoprotettivi e antiossidanti in risposta a stimoli ossidativi moderati (5). Alto studio che prevede il trattamento con olio ozonizzato (OZO) ha determinato una significativa inibizione della proliferazione delle cellule di melanoma, sia di origine umana sia murina, con un effetto selettivo che ha risparmiato i cheratinociti umani normali. A livello molecolare, l’OZO ha indotto la sovraregolazione di geni associati alla ferroptosi, accompagnata da una riduzione dei livelli intracellulari di glutatione ridotto (GSH) e della glutatione perossidasi 4 (GPX4), nonché da un’accelerazione dei processi di perossidazione lipidica.

L’inibizione della crescita cellulare mediata da OZO è risultata reversibile in presenza di inibitori della ferroptosi, quali ferrostatina-1 e deferiprone, ma non in presenza di inibitori dell’apoptosi o della necrosi, supportando il coinvolgimento selettivo della via ferroptotica nel modello sperimentale considerato (6). Nel complesso, tali evidenze suggeriscono un potenziale ruolo dell’induzione della ferroptosi come meccanismo d’azione dell’OZO in modelli cellulari di melanoma. Infine, in uno studio clinico preliminare su una crema a base di olio di oliva ozonizzato (OZOILE), il trattamento topico ha mostrato effetti favorevoli sul tessuto cutaneo infiammato, associati a modificazioni nelle vie di risposta antiossidante e infiammatoria. In particolare, è stata indagata l’espressione di NRF2, fattore trascrizionale che regola gli enzimi antiossidanti, suggerendo che i prodotti lipidici ossidati contenuti in OZOILE possano modulare l’equilibrio redox attraverso l’attivazione di NRF2 e vie correlate come SOD2. Questi risultati sono coerenti con il concetto che stimoli ossidativi di bassa intensità possono attivare risposte adattative cellulari antiossidanti tramite il pathway NRF2/ARE, contribuendo alla protezione cellulare e alla riduzione dello stress ossidativo nei tessuti cutanei (7). A differenza dell’applicazione topica, per la quale sono disponibili studi clinici controllati in ambito dermatologico e wound care, l’evidenza scientifica sull’uso orale di olio ozonizzato rimane limitata e prevalentemente basata su studi preclinici, osservazionali o su estrapolazioni meccanicistiche derivate da modelli di esposizione sistemica all’ozono o a sieri ozonizzati. Le review disponibili sottolineano l’assenza di protocolli standardizzati, dati farmacocinetici e trial randomizzati di adeguata potenza per valutare in modo conclusivo efficacia e sicurezza dell’ingestione di prodotti ozonizzati. Dal punto di vista regolatorio, l’ingestione di prodotti ozonizzati non rientra nelle indicazioni approvate in molte giurisdizioni, dove l’uso dell’ozono
medicale e dei suoi derivati è principalmente limitato ad applicazioni topiche, parenterali o come dispositivi medici.

L’uso orale è pertanto da considerarsi sperimentale e richiede un’attenta valutazione di sicurezza, stabilità chimica e potenziali sottoprodotti reattivi.

Per ulteriori approfodimenti e ricerche:

(1): NRF2 activation is involved in ozonated human serum upregulation of HO-1 in
endothelial cells. Toxicology and Applied Pharmacology by Elsevier. Journal homepage:
www.elsevier.com/locate/ytaap
(2): Mechanisms of Action Involved in Ozone Therapy: Is healing induced via a mild oxidative
stress? Sagai and Bocci Medical Gas Research 2011, 1:29 http://www.medicalgasresearch.com/content/1/1/29
(3): Franzini, M.; Valdenassi, L.; Pandolfi, S.; Tirelli, U.; Ricevuti, G.; Chirumbolo, S. Il ruolo
dell’ozono come attivatore di Nrf2-Keap1-ARE nell’attività antimicrobica e nella modulazione
immunitaria delle ferite infette. Antiossidanti 2023 , 12 , 1985.
https://doi.org/10.3390/antiox12111985
(4): Kensler TW, Wakabayashi N, Biswal S. Cell survival responses to environmental stresses
via the Keap1–Nrf2–ARE pathway. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2007;47:89–116 – Ma Q.
Role of Nrf2 in oxidative stress and toxicity. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2013;53:401–426 –
Reuter S, Gupta SC, Chaturvedi MM, Aggarwal BB. Oxidative stress, inflammation, and
cancer: How are they linked? Free Radic Biol Med. 2010;49(11):1603–1616.
(5): Re L. Low doses of ozone induce adaptation and antioxidant response. In: Proceedings of
the International Ozone Association World Congress. London; 2001.
(6): An SJ, Kashiwakura JI, Katsuyama A, Togi S, Kitai Y, Muromoto R, Miura T, Ichikawa S,
Matsuda T. Ozonated olive oil inhibits melanoma proliferation by inducing ferroptosis.
Biochem Biophys Rep. 2025; eCollection 102267. doi:10.1016/j.bbrep.2025.102267.
(7): Saija C, et al. Potential molecular mechanisms underlying beneficial effects of ozonated
olive oil in skin inflammation: role of oxidative and inflammatory pathways. Int J Mol Sci.
2024; (PMC11429901).